휴먼항체 라이브러리 ‘HuDVFab’과 체내 알부민 결합 반감기 늘린 SAFA 등 2개 핵심기술 기반 지속형 약물 개발..”리드 파이프라인 항체 CD40L 항체 ‘APB-A1’ 올해 1상 진입”

“자체 항체 라이브러리와 장기지속형 의약품 개발 플랫폼인 SAFA 기술로 기존약물보다 긴 반감기를 가진 지속형 약물을 개발할 것”이라며 “특히 SAFA 기술을 적용한 약물의 경우 체내 20~25일간 유지될 것으로 예상돼, 2~4주 한번 투여하는 장기지속형 약물로 개발이 가능할 것"이라고차상훈 에이프릴바이오 대표가 말했다.

핵심 기술은 체내 알부민과 결합력이 높은 항체절편 Fab를 이용해 반감기를 늘린 장기지속형(long-acting) 항체의약품 플랫폼 SAFA다.

장기지속형 기술은 △단백질의 크기를 늘려 신장 필터링 효율을 낮추는 방법 △혈류에서 잔존하는 시간을 증가시키는 방법 등 두가지로 나눌 수 있다. 에이프릴바이오는 체내 잔존하는 시간을 늘리는 컨셉인데, 유사한 방식으로는 제넥신의 Hyb Fc-fusion 방식과 한미약품의 랩스커버리 기술이 있다. 이외에도 에이프릴바이오는 자체 개발한 항체 라이브러리 'HuDVFab'를 확보하고 있다.

차 대표가 2013년 설립한 에이프릴바이오는 오랫동안 수면 아래 잠겨 있던 회사다. 에이프릴바이오는 2016년 엠스엠시노기술투자로부터 시드투자를 받은 후 지난해 유한양행이 시리즈B 투자에 참여하며 주목을 받기 시작했다. 이후 올해 3월 유한양행이 100억규모의 3자배정 유상증자를 통해 에이프릴바이오의 총 지분 13.76%를 확보해 2대주주로 올라서며 관심이 고조됐다.

에이프릴바이오는 올해 리드 파이프라인인 자가면역질환 치료제 후보물질 'APB-A1'의 미국 임상 1상에 돌입할 예정이다. 또 올해 기술성특례 상장을 통한 코스닥 상장도 추진한다. 바이오스펙테이터는 에이프릴바이오의 플랫폼 기술과 개발 중인 파이프라인에 대해 알아봤다.

◇반감기 늘리고 부작용 줄인 'SAFA 플랫폼'.."체내 20~25일 유지 예상"

에이프릴바이오는 항체 라이브러리와 장기지속형 플랫폼 등 2개의 핵심 기술을 기반으로 파이프라인을 개발하고 있다.

먼저 에이프릴바이오의 ‘HuDVFab 항체 라이브러리’는 40명 이내의 건강한 사람들에게서 PBMC(peripheral blood mononuclear cell)를 추출하고, Fab를 구성하는 중쇄(heavy chain) 및 경쇄(light chain)를 구분해 2개의 라이브러리를 구축했다. 특히 에이프릴바이오가 가지고 있는 파지미드(Phagemid) 벡터와 플라스미드(plasmid) 벡터를 이용해 일반 파지디스플레이보다 바이러스의 표면외 단백질 발현을 100배 이상 높였다는 설명이다.

에이프릴바이오는 항체 라이브러리를 이용해 인간항체를 선별하는 시간을 단축시키고 다양한 표적 물질에 대한 항체 치료제 후보물질을 발굴하고 있다.

또다른 핵심 플랫폼은 SAFA 기술이다. 항체 라이브러리에서 혈청 알부민에 높은 결합력을 가진 Fab를 선별하고, 이를 치료효과가 있는 물질과 융합단백질(fusion protein) 형태로 만든다. 이런 단백질의약품을 투여하면 혈액 내 알부민과 결합하고, 알부민은 단백질의 재활용에 관여하는 FcRn수용체과 상호작용해 분해를 막아 긴 반감기를 가진 지속형(long-acting) 약물을 개발한다.

차 대표는 “알부민은 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)과 염증사이트에 축적된다”며 “다른 지속성 약물보다 상처부위에 많이 축적되기 때문에 이를 이용하면 약물의 전달, 효능증가, 부작용 감소 등의 장점이 있다”고 말했다.

에이프릴바이오는 SAFA 기술을 적용한 약물이 인체 내에서 20~25일 정도 유지될 것으로 예상하고 있다. 따라서 임상에서는 2~4주에 한번 투여하는 방식으로 개발할 수 있을 것으로 기대한다. 특히 SAFA 기술을 적용한 약물은 염증 부위에 잘 전달되고 반감기가 길기 때문에 적은 농도의 약물에서도 효과가 나타난다. 차 대표는 “SAFA 기술을 적용하면 기존보다 1/3~1/7 정도의 용량으로도 충분한 약효를 나타낼 것”이라고 말했다.

SAFA 기술의 또다른 장점으로는 품질관리가 용이하고 생산효율이 높다는 것을 꼽았다. 차 대표는 “경쟁 기술인 나노바디(Nanobody) 등과 비교해 SAFA는 50kDa 크기의 Fab을 이용해 체내에서 자연적으로 알부민과 결합하도록 유도했기 때문에 화학적 연결이 필요없고 당쇄화(glycosylation)가 일어나지 않아 품질관리가 용이하다”고 말했다.

또 융합 단백질 형태로 발현하기 때문에 다른 기술과 달리 한가지 단백질생산 시스템을 이용해 제조할 수 있어 생산 효율 측면에서 경쟁력이 높다는 설명이다.

◆ 경쟁기술, 아블링스 '나노바디(Nanobody)'는?

에이프릴바이오는 벨기에 아블링스(Ablynx)의 나노바디(Nanobody) 기술을 경쟁기술로 뽑았다. 나노바디는 낙타과 동물에서 발굴한 항체로 항원과 결합하는 중쇄부위만 있고 경쇄는 없는 독특한 구조를 가진다. 일반항체와 비교해 10분의 1크기로 작아 투여가 용이하고, 여러 나노바디를 결합해 하나의 약물로 최대 7개 타깃과 결합할 수 있다.

아블링스는 나노바디 기술을 바탕으로 사노피(Sanofi), 애브비(Abbvie), 머크(MSD), 노바티스(Novartis) 등 글로벌 제약사와 파트너십을 체결하고 공동개발을 진행했다. 그러던 중 사노피가 2018년 아블링스를 약 48억달러(약 5조7000억원)에 인수했다. 이후 나노바디 기술을 적용한 약물인 ‘캡리비(Cablivi, caplasizumab)’가 2018년 유럽에 이어 2019년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받았다. 캡리비는 후천성 혈전성혈소판 감소성자반증(aTTP)에 대해 승인받아 미국과 유럽에서 판매 중이며, 지난해 매출은 약 1억3400만달러 규모다.

나노바디를 이용한 대부분의 파이프라인들은 에이프릴바이오의 SAFA와 유사하게 알부민 결합(albumin-binder) 기술을 이용한다. 사노피가 머크(MSD)와 공동개발 중인 IL-17FxIL17A/F 이중항체 ‘M1095’ 및 타이쇼(Taisho)와 공동개발 중인 TNF-α 항체 ‘오조랄리주맙(ozoralizumab)’ 등이 그 예다. M1095는 글로벌 임상 2상, 오조랄리주맙은 일본에서 임상 3상이 진행 중이다.

◆ 리드 파이프라인 CD40L 항체 'APB-A1'..”올해 임상 1상 진입”

“현재 CD40L 항체 ‘APB-A1’ 개발에 집중하고 있다”며 “올해 임상에 들어가는 자가면역질환 치료제 후보물질 APB-A1의 임상 1상 결과를 내년에 확인할 수 있을 것”이라고 말했다. 이어 “모델동물에서의 개념입증(PoC)연구 수준에서 벗어나 임상에서 SAFA 기술의 실제 효과를 확인하면 기술이전과 파트너십을 더 활발하게 할 수 있을 것”이라고 강조했다.

에이프릴바이오의 APB-A1은 TNF분자 중 하나로 활성화된 T세포에서 발현된다. CD40L은 B세포에서 발현되는 CD40과 결합해 B세포 증식 분화를 조절한다. 이런 CD40L/CD40 간의 상호작용을 통해 T세포를 선택적으로 억제해 면역반응을 조절할 수 있다.

이런 컨셉으로 개발되던 약물이 바이오젠(Biogen)의 ‘루플리주맙(ruplizumab)’이다. 자가면역질환 치료제로 개발되던 루플리주맙은 혈전색전증(thromboembilsm)이라는 심각한 부작용이 발생해 임상 2상에서 개발을 중단했다.

이런 부작용은 CD40L Fc와 혈소판의 FcγRIIa와 결합해 발생한 것으로 알려졌다. 에이프릴바이오는 CD40L의 Fc부위를 제거하고 SAFA를 결합해 CD40L/CD40 신호전달을 차단하고 반감기를 늘렸으며 부작용을 억제한 ‘APB-A1’을 개발했다.

실제로 사람의 PBMC 세포주에 APB-A1을 농도별로 투여한 결과 B세포 분화를 억제한 결과를 확인했다. 또 양성대조군인 루플리주맙을 투여하면 농도의존적으로 혈소판이 응집됐으나, APB-A1 투여시에는 혈소판이 응집되지 않는 것을 확인했다는 설명이다.

이외에도 IL-18 항체 ‘APB-R3’를 개발하고 있다. IL-18은 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인이다. CD8 T세포와 NK 세포를 자극해 INF-γ 생산 및 발현을 촉진한다. IL-18이 과발현되면 대식세포활성화증후군(macrophage activation syndrome, MAS)과 다양한 자가면역질환 등을 유발하게 된다.

에이프릴바이오의 APB-R3는 IL-18BP(binding protein)에 SAFA를 결합한 약물로 염증성장질환(inflammatory Bowel disease, IBD), 루마티스관절염(Pheumatioid arthritis) 등을 타깃으로 개발하고 있다. APB-R3는 IL-18과 결합해 염증 사이토카인의 일종인 INF-γ을 억제해 면역반응을 낮춰 염증성 질환을 치료할 수 있다는 설명이다.